肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一,致死率占惡性腫瘤第二位。肝癌細胞具有較強的侵襲、轉移能力,早期即可侵犯血管及遠處轉移,此為肝癌惡性程度較高的原因之一。但很多患者,只有在轉移病灶引起異常癥狀或影像學檢查發現轉移灶是才確診轉移發生,而此時往往已經失去有效治療的實際。因此,早期發現轉移跡象并設法加以阻斷可以改善肝癌的預后。

原發性肝癌是一種惡性程度高的腫瘤, 易復發及轉移, 其中最常見的轉移途徑為血行轉移。循環腫瘤細胞是肝癌血行轉移的中心環節, 實時監測循環腫瘤細胞對患者個體化治療、療效評估及監測腫瘤復發轉移具有很好的價值, 使其成為肝癌研究的熱點。

本期,華小編搜羅國內外經典文獻,為大家深挖CTC在肝癌臨床診療中的應用。 




CTC檢測輔助肝癌早期診斷


 CTC檢測在肝癌早期診斷中具有重要意義,傳統的影像學檢查只能檢測出直徑大于1 cm的腫瘤,而利用外周血中CTC檢測的方法,腫瘤在只有1 mm左右時便可檢出。

 肝癌臨床分期Ⅰ期患者,可檢測到CTC,CTC可能成為早期肝癌的重要手段之一。

Xu W, et al. Isolation of circulating tumor cells in patients with hepatocellular carcinoma using a novel cell separation strategy. Clinical Cancer Research, 2011, 17(11): 3783-3793.



CTC檢測輔助肝癌預后評估 


 CTC數量≥1患者的中位生存期為7.5個月,而CTC 數量<1 患者的中位生存期> 34個月(p <0.001)。

Ogle LF, Orr JG, et al. Imagestream detection and characterisation of circulating tumour cells - A liquid biopsy for hepatocellular carcinoma?. J Hepatol. 2016 Aug;65(2):305-13. 

 

 Schulze等對HCC患者進行生存分析,CTC陽性患者平均為460天,而陰性者為746天,CTC陽性患者總生存期顯著縮短。(cutoff CTC≥1總生存期較CTC<1的肝癌患者短)

Schulze K,Gaseh C,et al.Presence of EpCAM-positive circulating tumor cells as biomarker for systemic disease strongly correlatesto survival in patients with hepatocellular carcinoma. Int J Cancer,2013,133(9):2165-2171 

 Vona等對44例無轉移的原發性肝癌患者(primary liver cancer,PLC)進行了一年的隨訪,其中23例檢出CTC和微栓子,其陽性率與腫瘤的擴散(P=0.0001)和門靜脈癌栓的發生(P=0.006)呈顯著相關性,其數量與總生存期長短顯著相關(cutoff CTC>4總生存期較CTC≤4的肝癌患者短)。

Vona G, Estepa L, et al. Impact of cytomorphological detection of circulating tumor cells in patients with liver cancer. Hepatology. 2004 Mar;39(3):792-7.



CTC檢測輔助肝癌療效評估

 


 157例接受了根治性切除術肝癌患者,76例接受了經導管動脈化療栓塞術(TACE),66例接受了放射治療。

 治療前的CTC水平顯示HCC患者接受手術切除、TACE和放療后的預后意義(均P <0.050)。大多數患者在治療后顯示出反映腫瘤反應的CTC水平降低。相反,CTC水平增加的患者在治療后顯示疾病進展。

 CTC檢測可以用于肝癌輔助診斷,治療反應評估,便于臨床早期決策,以定制最有效的抗腫瘤策略。

Guo W, Yang XR, et al. Clinical significance of EpCAM mRNA-positive circulating tumor cells in hepatocellular carcinoma by an optimized negative enrichment and qRT-PCR-based platform. Clin Cancer Res. 2014 Sep 15;20(18):4794-805 



CTC檢測輔助肝癌復發監測


 


 49名即將接受肝癌根治性切除術的患者被招募進入該研究。

 CTC細胞數量與術后HCC復發的預后因素顯著相關:CTC≥2(P = 0.001)。

 CTC水平升高與HCC的早期復發相關,表明臨床結果差。

Zhou Y, Wang B, et al. Association of preoperative EpCAM Circulating Tumor Cells and peripheral Treg cell levels with early recurrence of hepatocellular carcinoma following radical hepatic resection. BMC Cancer. 2016 Jul 20;16:506. 

 123名患者術前CTC≥2的患者發生腫瘤復發早于CTC<2 的患者(P <0.001)。術前CTC≥2是肝癌術后復發的獨立預后因素(P <0.001)?;颊咝g后隨訪發現,術前CTC>2個的患者比CTC<2個的復發率顯著升高(87.5%VS 15.5%)。

 術前CTC≥2是手術后HCC患者腫瘤復發的新預測因子,特別是在AFP水平≤400ng/mL或更低的低腫瘤患者亞組中復發風險。CTC可作為監測治療反應和HCC復發治療靶點的實時參數。

Sun Y F, et al. Circulating stem cell-like epithelial cell adhesion molecule-positive tumor cells indicate poor prognosis of hepatocellular carcinoma after curative resection. Hepatology, 2013, 57(4): 1458-1468.



CTC檢測在肝移植中的臨床應用 


 因原發性肝癌行肝移植的42例受者為對象,肝移植前影像學檢查均未見腫瘤肝外轉移灶,移植后均經病理檢查明確原發病的診斷

 單因素分析顯示,CTC數量(P=0.007)與肝癌早期復發有關。Cox風險比例模型顯示,CTC數量可以作為肝癌患者肝移植后預測腫瘤復發時間的獨立預后因素,CTC≥1個者的復發時間明顯早于CTC陰性者(P<0.05)。

 肝癌患者肝移植前外周血中檢出CTC者,其肝移植后早期易腫瘤復發;CTC可以作為判斷肝癌患者肝移植后腫瘤復發時間的獨立指標。

馮錦城,楊博等. 肝癌患者外周血中循環腫瘤細胞數量與肝移植后腫瘤早期復發的相關性研究. 中華器官移植雜志, 2016 ,37(2):76-80



術前外周CTC檢測預測原發性肝細胞肝癌微血管侵犯MVI


表1 肝癌發生MVI的單因素分析結果


表2  CTC、AFP、DCP、腫瘤直徑預測肝癌發生MVI的敏感性、特異性及AUC

 收集首次手術切除治療的HCC患者108例,術前未行抗腫瘤治療;術前取外周靜脈血檢測CTC,術中取病理HE染色判斷是否發生MVI;收集患者臨床資料,進行發生MVI的單因素及多因素分析,以受試者工作曲線(ROC)判斷各獨立因素術前預測肝癌MVI的價值。

 108例肝癌患者術前外周血檢出CTC 51例,術后病理證實發生MVI 44例,且發生MVI者外周血檢CTC陽性檢出率高于未發生MVI者(P<0.05)。多因素分析顯示,CTC陽性(P=0.004) 是MVI發生的獨立危險因素。ROC分析顯示,CTC陽性的曲線下面積及靈敏性、特異性均高于其他3種危險因素。

 HCC患者術前外周血CTC檢測能較好地預測MVI的發生,可為后續個體化治療提供參考。

汪宇, 施樂華等. 術前外周血循環腫瘤細胞檢測對原發性肝細胞肝癌微血管侵犯的預測價值. 山東醫藥. 2017.57(18):33-35



CTC檢測輔助原發性肝癌根治術后替吉奧治療療效




 

 原發性肝癌(PHC)術后CTC 陽性的患者56例。納入標準:(1)PHC 根治性手術后1 個月行CTC檢查陽性,影像學檢查均未發現可疑病灶;(2)經病理確診為肝細胞癌;(3)無門靜脈主干、下腔靜脈、肝靜脈癌栓,排除肝外轉移;(4)手術標本切緣距腫瘤>1 cm,術中腫瘤無破潰;(5)Karofsky 評分≥70 分,血液指標滿足化療要求。排除標準:(1)出現嚴重化療藥物毒副反應(Ⅲ度和Ⅳ度);(2)3 個月內不愿意繼續接受此項研究者。將所有患者隨機分為治療組和對照組,每組28 例。

 效果評估:治療完畢后開始檢測CTC 指標,并每3月對腫瘤復查1次(腫瘤標志物、肝臟影像學檢查、血常規、肝功能、CTC)。隨訪時間18個月,以肝臟增強CT或增強MRI發現肝臟復發病灶評定為肝癌復發。觀察治療后CTC數目變化、毒副作用、無瘤存活時間(術后到影像學發現肝癌復發之間的時間)臨床指標。

 治療組在治療后1 個月CTC 數目較治療前明顯降低(P<0.000 1)。對照組隨著時間推移,CTC數目較前明顯增多。治療組無瘤存活時間較對照組明顯延長(P=0.0216),疾病進展時間治療組與對照組比較差異有統計學意義。 

王春梅,劉 亞等. 替吉奧治療原發性肝癌根治術后循環腫瘤細胞陽性患者的效果觀察. 臨床肝膽病雜志, 2018(3):513-516



CTC與甲胎蛋白(AFP)聯合檢測診斷原發性肝癌


表 1  兩組患者血液中AFP、CTC檢測結果比較

注:與良性肝病組比較,a P<0.05;b P<0.01

表2  AFP、CTC單獨及聯合檢測診斷肝癌的效率

注:a與單獨AFP或CTC檢測比較,P<0.05

 

圖  CTC與AFP診斷肝癌的受試者工作特征曲線(ROC)

 同種異體肝移植術的患者69例。所有患者術前抽血檢測AFP,進行外周血CTC檢測,并進行統計學分析。

 肝癌組患者(n=42)血液CTC和AFP水平明顯高于良性肝病組(n=27),差異均有統計學意義(P<0.05)。就單個腫瘤標志物而言,CTC的敏感度、特異度和準確度分別為69.0%、92.6%和78.3%,均高于AFP。AFP和CTC的受試者工作特征(ROC)曲線下面積分別為0.780和0.814。CTC和AFP聯合檢測其敏感度為83.3%,準確度為82.6%,均顯著高于單項檢測(P<0.05)。此外,在AFP<400ug/L的肝癌患者中,CTC陽性率為61.3%。

 CTC對肝癌的診斷效能優于AFP,聯合檢測CTC和AFP可提高肝癌的診斷敏感性。CTC對AFP<400ug/L的肝癌患者有一定的診斷價值,CTC檢測可提高AFP陰性肝癌患者的診斷率。 

馮錦城,陳知水等. 循環腫瘤細胞與甲胎蛋白聯合檢測診斷原發性肝癌. 中華肝膽外科雜志, 2016 , 22(7):450-453


2018年12月11日

P4 China|于杰博士分享《CTC檢測在腫瘤精準診療及伴隨診斷的臨床應用》
【喜訊】熱烈祝賀杭州華得森公司榮獲國家“高新技術企業”稱號!

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